퇴행성 신경질환의 병인기전

서울대학교
David E. Kang,류훈

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주제분류

의약학 >의료 >의학
등록일자

2010.04.09

조회수

16,761

신경계의 다양성과 생리 및 병리현상의 원리에 대한 이해를 바탕으로, (1) 인간의 건강과 질병을 분자생물 및 생리학적 측면에서 분석하는데 필요한 신경에 대한 기초적 지식습득, (2) 대표적인 신경질환들의 발생기전, 임상양상의 다양성, 진단과 치료방법에 대한 이해, (3) 연구에 필요한 최신 실험기법들의 원리와 적용에 대한 구체적인 학습을 목적으로 한다.

특히, 세포 및 분자 level, in vivo experimental model 및 임상 level 에서의 위의 지식을 기초로, 세부 전문분야에 대한 최신의 자료를 통한 수준 높은 강의와 자유토론을 통해 질환의 원인과 발병기전을 이해하고 다양한 biomarker 및 치료에 대한 최신의 결과와 연구동향 등에 대해서 공부한다. 또한, 기초적, 임상적 양방면을 교육함으로서 타 학과의 연구 및 교육활동에도 응용 할 수 있도록 하고자 한다.

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알츠하이머의 분자적 병인기전

차시별 강의

1.	알츠하이머의 분자적 병인기전	본 강의는 알츠하이머의 분자적 병인기전에 대한 이해를 주제로 진행되었으며, 알츠하이머의 역사적, 임상적, 병인적 측면에 대한 내용을 담고 있다. 알츠하이머의 대표적 병리소견으로는 아밀로이드 반점과 신경섬유덩어리를 들 수 있다. 아밀로이드 반점이 아밀로이드 전구 단백질이 단백질 분해효소인 베타시크리테아제에 의해 잘림으로 형성된 베타 아밀로이드 단백질 응집체인 반면, 신경섬유덩어리는 과인산화된 타우 단백질이 응집됨으로 형성된다. 이 타우 단백질은 세포 안에서 미세관의 형태를 잡아주는 역할을 하지만, 인산화가 되면 미세관속으로 떨어지면서 응집체를 형성하게 된다. 선행된 다양한 유전학적 연구들은 뇌에 베타 아밀로이드가 축적되는 것을 알츠하이머의 중요원인으로 보는 아밀로이드 연쇄 가설을 뒷받침하는데, 이미 밝혀진 아밀로이드 축적과 관련된 유전자로는 아밀로이드 전구 단백질, 프리세닐린 1, 2 그리고 APOE 유전자를 들 수 있다. 이들 유전자는 베타 아밀로이드 양을 증가시키며, 특히 독성을 가지며, 아밀로이드 반점 형성에 중요한 역할을 하는 베타 아밀로이드 42의 양을 증가시킨다. 또한 21번 염색체 이상 돌연변이인 다운 증후군을 가진 환자에서 알츠하이머의 전형적인 뇌병변을 발견할 수 있는데, 이는 알츠하이머 전구 단백질 유전자가 21번 염색체의 복제에 의해 일어난다. 그러나 아미로이드 전구 단백질 유전자와 달리 타우 단백질 유전자는 다운 증후군 환자에서 어떤 변화도 보이지 않는데 그럼에도 불구하고, 아밀로이드 베타 42가 축적됨에 따라 다운 증후군 환자에서 아밀로이드 반점과 마찬가지로 신경섬유덩어리가 형성되게 된다. 이는 베타 아밀로이드의 축적이 알츠하이머의 중요원인이 된다는 아밀로이드 연쇄 가설을 강하게 뒷받침 하는 증거가 된다. 이러한 알츠하이머 병인기전의 유전학적 분자적 이해와 알츠하이머가 발병하는 각 단계의 병인기전이 밝혀진다면, 가까운 미래에 효과적인 치료법을 개발 할 수 있을 것이다.
2.	퇴행성 뇌질환의 유전적 조절인자 (1)	본 강의는 알츠하이머와 파킨슨병의 유전학적 조절인자에 대한 내용을 담고 있다. 알츠하이머의 병인기전은 크게 조기 발현과 후기 발현으로 나눌 수 있는데, 조기 발현에 관여하는 유전자는 아밀로이드 전구 단백질과 프리세닐린 1,2가 있으며 후기 발현에 관여하는 기전으로는 APOE-LRP-RanBP9를 들 수 있다. 신경 수용체의 하나인 저밀도 지단백 수용체 연관 단백질(LRP)은 APOE, 아밀로이드 전구 단백질, alpha-2-macroglobulin를 비롯한 다양한 결합체를 가지는데 이 결합체들은 LRP와 더불어 알츠하이머 환자의 아밀로이드 반점에서 발견되며, 유전학적으로 알츠하이머 후기 발현에 관여한다. LRP는 베타 아밀로이드 대사에 있어서 두 가지 상반되는 역할을 담당하는데 첫 번째는 뇌혈관장벽을 통과하여 뇌 밖으로 베타 아밀로이드를 소포 형태로 내보내거나, 세포 내 분해에 의해 베타 아밀로이드 제거 하는 것이며, 두 번째는 아밀로이드 전구 단백질을 베타 아밀로이드 형성을 촉진하는 즉 베타시크리테아제에 의해 잘리기 쉬운 위치로 이동시키는 역할을 하는 것이다. 특히 LRP에 C말단에 존재하는 37개의 아미노산이 베타 아밀로이드 생성 촉진에 있어 중요한 역할을 담당하는데 이 부위는 RanBP9 단백질과 결합함이 밝혀져 있다. RanBP9은 LRP뿐 아니라 아밀로이드 전구 단백질과 베타시크리테아제와도 결합하는데 이는 아밀로이드 전구 단백질이 베타 시크리테아제에 의해 잘려 보다 더 많은 베타 아밀로이드를 생성하도록 유도한다. 뿐만 아니라 알츠하이머 환자의 뇌에서 RanBP9가 증가된 보고는 RanBP9 유전자가 유전학적으로 알츠하이머 후기 발생에 관여함을 뒷받침 한다. 따라서 APOE, LRP 그리고 RanBP9은 알츠하이머의 병인 기전에 있어서 결합체-수용체-세포 내 비계 기전에 중추적인 역할을 한다. 알츠하이머와 마찬가지로 퇴행성 신경질환의 하나인 파킨슨병은 뇌 기저핵 구조의 일부인 흑색질에 존재하는 도파민 신경세포의 파괴에 의해 발병하며, 근육경직과 운동완서, 운동불능, 진전등의 증상을 보인다. 산발성 파킨슨의 병인적 특징은 루이소체로 이는 알파 시누클레인을 함유하는 호산구성 봉입체로써 파킨슨병에서 변성되어 괴사하는 신경세포의 세포질에서 발견된다. 지금까지 파킨슨병에 관여하는 유전자는 알파 시누클레인을 포함하여 파킨, LRRK2, DJ-1, PINK1, 그리고 UCH-1이 밝혀졌는데, 이들 유전자와 다양한 환경요인은 파킨슨 병인기전에 있어 특수단백질분해과정(UPS)와 미토콘드리아(산화적 스트레스)의 기능부전과 알파 시누클레인의 응집에 중요한 역할을 한다. 따라서 파킨슨병 치료제 개발을 위해서는 파킨슨병을 유발하는 다양한 환경적, 유전적 요소들에 대한 이해와 치료가 선행되어야 할 것이다.
	퇴행성 뇌질환의 유전적 조절인자 (2)	본 강의는 알츠하이머와 파킨슨병의 유전학적 조절인자에 대한 내용을 담고 있다. 알츠하이머의 병인기전은 크게 조기 발현과 후기 발현으로 나눌 수 있는데, 조기 발현에 관여하는 유전자는 아밀로이드 전구 단백질과 프리세닐린 1,2가 있으며 후기 발현에 관여하는 기전으로는 APOE-LRP-RanBP9를 들 수 있다. 신경 수용체의 하나인 저밀도 지단백 수용체 연관 단백질(LRP)은 APOE, 아밀로이드 전구 단백질, alpha-2-macroglobulin를 비롯한 다양한 결합체를 가지는데 이 결합체들은 LRP와 더불어 알츠하이머 환자의 아밀로이드 반점에서 발견되며, 유전학적으로 알츠하이머 후기 발현에 관여한다. LRP는 베타 아밀로이드 대사에 있어서 두 가지 상반되는 역할을 담당하는데 첫 번째는 뇌혈관장벽을 통과하여 뇌 밖으로 베타 아밀로이드를 소포 형태로 내보내거나, 세포 내 분해에 의해 베타 아밀로이드 제거 하는 것이며, 두 번째는 아밀로이드 전구 단백질을 베타 아밀로이드 형성을 촉진하는 즉 베타시크리테아제에 의해 잘리기 쉬운 위치로 이동시키는 역할을 하는 것이다. 특히 LRP에 C말단에 존재하는 37개의 아미노산이 베타 아밀로이드 생성 촉진에 있어 중요한 역할을 담당하는데 이 부위는 RanBP9 단백질과 결합함이 밝혀져 있다. RanBP9은 LRP뿐 아니라 아밀로이드 전구 단백질과 베타시크리테아제와도 결합하는데 이는 아밀로이드 전구 단백질이 베타 시크리테아제에 의해 잘려 보다 더 많은 베타 아밀로이드를 생성하도록 유도한다. 뿐만 아니라 알츠하이머 환자의 뇌에서 RanBP9가 증가된 보고는 RanBP9 유전자가 유전학적으로 알츠하이머 후기 발생에 관여함을 뒷받침 한다. 따라서 APOE, LRP 그리고 RanBP9은 알츠하이머의 병인 기전에 있어서 결합체-수용체-세포 내 비계 기전에 중추적인 역할을 한다. 알츠하이머와 마찬가지로 퇴행성 신경질환의 하나인 파킨슨병은 뇌 기저핵 구조의 일부인 흑색질에 존재하는 도파민 신경세포의 파괴에 의해 발병하며, 근육경직과 운동완서, 운동불능, 진전등의 증상을 보인다. 산발성 파킨슨의 병인적 특징은 루이소체로 이는 알파 시누클레인을 함유하는 호산구성 봉입체로써 파킨슨병에서 변성되어 괴사하는 신경세포의 세포질에서 발견된다. 지금까지 파킨슨병에 관여하는 유전자는 알파 시누클레인을 포함하여 파킨, LRRK2, DJ-1, PINK1, 그리고 UCH-1이 밝혀졌는데, 이들 유전자와 다양한 환경요인은 파킨슨 병인기전에 있어 특수단백질분해과정(UPS)와 미토콘드리아(산화적 스트레스)의 기능부전과 알파 시누클레인의 응집에 중요한 역할을 한다. 따라서 파킨슨병 치료제 개발을 위해서는 파킨슨병을 유발하는 다양한 환경적, 유전적 요소들에 대한 이해와 치료가 선행되어야 할 것이다.
3.	퇴행성 신경질환 병인기전에서의 후성학적 변화 메커니즘 (1)	I. 뇌에서의 염색질 재구성 (히스톤 변형) 1. 유전학과 후성학에 대한 정의 2. 히스톤, 뉴클레오솜과 염색질의 구조에 대한 이해 II. 헌팅턴병 (HD) 의 분자적 그리고 세포적 생물학 1. 유전적 운동질환인 HD에 대한 이해 2. HD 병인기전의 세포적 그리고 분자적 메커니즘에 대한 이해 III. HD의 염색질 재구성 1. HD의 염색질 변형에 대한 이해 2. HD의 후성학적 변형에 관여하는 분자 조사 IV. 퇴행성 신경질환의 동물모델에서 후성학적 메커니즘 조절 1. 염색질 재구성이 어떻게 일어나는지 이해하기 위해 동물모델 사용 2. 후성학적 변화 메커니즘에 대해 이해하기 위해 동물모델 사용
	퇴행성 신경질환 병인기전에서의 후성학적 변화 메커니즘 (2)	I. 뇌에서의 염색질 재구성 (히스톤 변형) 1. 유전학과 후성학에 대한 정의 2. 히스톤, 뉴클레오솜과 염색질의 구조에 대한 이해 II. 헌팅턴병 (HD) 의 분자적 그리고 세포적 생물학 1. 유전적 운동질환인 HD에 대한 이해 2. HD 병인기전의 세포적 그리고 분자적 메커니즘에 대한 이해 III. HD의 염색질 재구성 1. HD의 염색질 변형에 대한 이해 2. HD의 후성학적 변형에 관여하는 분자 조사 IV. 퇴행성 신경질환의 동물모델에서 후성학적 메커니즘 조절 1. 염색질 재구성이 어떻게 일어나는지 이해하기 위해 동물모델 사용 2. 후성학적 변화 메커니즘에 대해 이해하기 위해 동물모델 사용
4.	퇴행성 신경질환의 in vitro 와 in vivo 에서의 전사 조절 (1)	I. 뇌는 어떤 일을 하는가? 시냅스 가소성과 기억력 가설 II. cAMP Response Element Binding Protein (CREB): CREB의 활성과 신호경로 1. CREB 분자에 대한 이해 2. CREB의 활성 메커니즘 3. CREB 유전자 녹아웃 실험과 CREB 의존적 퇴행성 신경질환에 대한 이해 III. Nuclear Factor of Activated T Cell (NFAT): NFAT의 활성과 신호경로 1. NFAT 분자에 대한 이해 2. NFAT의 활성 메커니즘 3. NFAT 활성과calcineurin (CaN)의 관계 4. 퇴행성 신경질환을 이해하기 위한 NFAT 신호경로 설명
	퇴행성 신경질환의 in vitro 와 in vivo 에서의 전사 조절 (2)	I. 뇌는 어떤 일을 하는가? 시냅스 가소성과 기억력 가설 II. cAMP Response Element Binding Protein (CREB): CREB의 활성과 신호경로 1. CREB 분자에 대한 이해 2. CREB의 활성 메커니즘 3. CREB 유전자 녹아웃 실험과 CREB 의존적 퇴행성 신경질환에 대한 이해 III. Nuclear Factor of Activated T Cell (NFAT): NFAT의 활성과 신호경로 1. NFAT 분자에 대한 이해 2. NFAT의 활성 메커니즘 3. NFAT 활성과calcineurin (CaN)의 관계 4. 퇴행성 신경질환을 이해하기 위한 NFAT 신호경로 설명
5.	퇴행성 뇌질환(알츠하이머, 파킨슨병)에서의 단백질 응집현상과 신호전달 (1)	본 강의는 알츠하이머병에서의 단백질 응집현상과 신호전달에 관련된 최근 동향을 담고 있으며, 나아가 알츠하이머병과 파킨슨병간의 잠재적인 분자적 연관성에 대한 내용을 포함하고 있다. soluble Abeta oligomers는 신경퇴행 진행과정에 있어 어떠한 역할을 담당하는지 최근에 동정된 아밀로이드 전구 단백질의 Abeta 영역의 돌연변이인 DeltaE22을 통해 보다 자세히 살펴보았다. 이 돌연변이 DeltaE22 빠르게 oligomers를 형성하는 동시에 fibrils는 형성할 수 없는 특징을 가진다. 형질전환 쥐에서 돌연변이 DeltaE22를 발현시킬 경우 어떠한 fibrillar Abeta 축적 없이 급격한 세포 내 Abeta oligomers의 축적을 관찰할 수 있는데 이러한 형질전환 쥐들은 장기기억강화와 학습기억능력에 있어서 심각한 장애를 보이는 동시에 신경퇴행과 관련된 시냅스와 신경원세포의 소실, 타우 단백질의 과인산화와 신경교증의 특징을 보인다. 이는 유전적으로, fibrillar 형태가 아닌, oligomer 형태의 Abeta가 알츠하이머병 신경퇴행과정에 중요한 역할을 한다는 사실을 뒷받침하는 결정적인 증거가 된다. 두 번째로, 최근에 발표된 논문을 통해 Abeta형성과 proteotoxicity의 조절에 수면각성주기를 조절하는 유전자인 orexin과 장수 유전자인 IGF1 수용체가 어떠한 영향을 미치는지에 대해 살펴보았다. Abeta 분비는 수면각성주기에 의해 주기적으로 조절되는데, 수면 박탈환경에서는 Abeta의 축적이 급격히 증가하며 반대로 orexin 수용체를 억제할 경우 Abeta 축적이 급격히 감소한다. 또한 장수 유전자 중 하나인 IGF1 수용체의 발현을 억제할 경우 Abeta oligomers가 감소, 아밀로이드 반점 밀집의 촉진되는 기전을 통해 Abeta 유래 독성을 막을 수 있다. 마지막으로, 파킨슨병에 관여하는 유전자로 알려진 알파-시누클레인과 알츠하이머병 연관 유전자로 알려진 apoE의 분자적 연관관계에 대해 살펴 보았다. 돌연변이 알파-시누클레인에 의해 초래된 특수단백질분해과정(UPS)의 변화는 급격한 apoE 분비를 촉진하며, 나아가 Abeta 응집을 증가시킨다. 이는 비단 알츠하이머병, 파킨슨병뿐 아니라 다른 신경퇴행성 질환에서 발견되는 신경퇴행이 특수단백질분해과정, 알파-시투클레인, apoE, 그리고 Abeta 응집을 기본 골자로 한 비슷한 핵심 기전을 가질 수도 있음을 시사한다.
	퇴행성 뇌질환(알츠하이머, 파킨슨병)에서의 단백질 응집현상과 신호전달 (2)	본 강의는 알츠하이머병에서의 단백질 응집현상과 신호전달에 관련된 최근 동향을 담고 있으며, 나아가 알츠하이머병과 파킨슨병간의 잠재적인 분자적 연관성에 대한 내용을 포함하고 있다. soluble Abeta oligomers는 신경퇴행 진행과정에 있어 어떠한 역할을 담당하는지 최근에 동정된 아밀로이드 전구 단백질의 Abeta 영역의 돌연변이인 DeltaE22을 통해 보다 자세히 살펴보았다. 이 돌연변이 DeltaE22 빠르게 oligomers를 형성하는 동시에 fibrils는 형성할 수 없는 특징을 가진다. 형질전환 쥐에서 돌연변이 DeltaE22를 발현시킬 경우 어떠한 fibrillar Abeta 축적 없이 급격한 세포 내 Abeta oligomers의 축적을 관찰할 수 있는데 이러한 형질전환 쥐들은 장기기억강화와 학습기억능력에 있어서 심각한 장애를 보이는 동시에 신경퇴행과 관련된 시냅스와 신경원세포의 소실, 타우 단백질의 과인산화와 신경교증의 특징을 보인다. 이는 유전적으로, fibrillar 형태가 아닌, oligomer 형태의 Abeta가 알츠하이머병 신경퇴행과정에 중요한 역할을 한다는 사실을 뒷받침하는 결정적인 증거가 된다. 두 번째로, 최근에 발표된 논문을 통해 Abeta형성과 proteotoxicity의 조절에 수면각성주기를 조절하는 유전자인 orexin과 장수 유전자인 IGF1 수용체가 어떠한 영향을 미치는지에 대해 살펴보았다. Abeta 분비는 수면각성주기에 의해 주기적으로 조절되는데, 수면 박탈환경에서는 Abeta의 축적이 급격히 증가하며 반대로 orexin 수용체를 억제할 경우 Abeta 축적이 급격히 감소한다. 또한 장수 유전자 중 하나인 IGF1 수용체의 발현을 억제할 경우 Abeta oligomers가 감소, 아밀로이드 반점 밀집의 촉진되는 기전을 통해 Abeta 유래 독성을 막을 수 있다. 마지막으로, 파킨슨병에 관여하는 유전자로 알려진 알파-시누클레인과 알츠하이머병 연관 유전자로 알려진 apoE의 분자적 연관관계에 대해 살펴 보았다. 돌연변이 알파-시누클레인에 의해 초래된 특수단백질분해과정(UPS)의 변화는 급격한 apoE 분비를 촉진하며, 나아가 Abeta 응집을 증가시킨다. 이는 비단 알츠하이머병, 파킨슨병뿐 아니라 다른 신경퇴행성 질환에서 발견되는 신경퇴행이 특수단백질분해과정, 알파-시투클레인, apoE, 그리고 Abeta 응집을 기본 골자로 한 비슷한 핵심 기전을 가질 수도 있음을 시사한다.
6.	신경퇴행(알츠하이머, 파킨슨병) 동물모델 (1)	본 강의는 알츠하이머와 파킨슨병의 다양한 동물 모델에 대한 내용을 담고 있다. 처음으로 언급한 동물 모델은 알츠하이머병의 초기 동물모델인 PDAPP쥐이다. 기억력 결핍의 특징을 보이는 이 동물모델은 후에 개발된 복잡하고 다양한 알츠하이머병 동물 모델의 근간이 된 데 그 의의가 있다. 또 다른 알츠하이머병 동물 모델인 Dutch 아밀로이드전구단백질 돌연변이 쥐 모델에서는 Abeta40 생성 촉진으로 인한 대뇌혈관벽의 Abeta 응집을 관찰할 수 있으며, 프리세닐린-1 돌연변이 쥐 모델에서는 Abeta42의 급격한 증가로 인한 실질조직의 Abeta 축적을 관찰할 수 있다. 네 번째로, Japanese 아밀로이드 전구 단백질 돌연변이 (DeltaE22) 모델은 세포 내 oligomeric Abeta가 급격한 신경퇴행을 유도할 수 있음을 보여주는 결정적인 예가 되며, Bri-Abeta40과 Bri-Abeta42 모델은 Abeta40 자체만으로는 아밀로이드 반점을 형성하는데 있어 충분 조건이 될 수 없으며, 아밀로이드 반점을 형성하는데 있어서는 Abeta42가 필요함을 보여주는 결정적인 증거가 된다. 돌연변이 아밀로이드전구단백질 발현 모델은 아밀로이드 반점이 사실상 자발적인 제거 과정 없이 적어도 6개월 이상 지속 될 수 있음을 보여주는 동시에 궁극적으로 알츠하이머병의 치료가 난제임을 뒷받침하는 증거가 된다. 돌연변이 타우 단백질 발현 모델은 일단 타우 단백질이 더 이상 발현되지 않으면, 신경퇴행과 학습기억의 장애가 더 이상 악화되지 않음을 보여주며, 돌연변이 형태의 아밀로이드전구 단백질, 프리세닐린1, 타우 단백질을 한꺼번에 발현하는 형질전환 쥐 모델은 Abeta 병리적 과정이 타우 단백질 병리적 과정에 선행되며 Abeta의 세포 내 축적으로 야기되는 이러한 Abeta 병리적 과정이 타우병증을 급격하게 유발함을 보여준다. 뿐만 아니라 Abeta 항체를 이용한 Abeta 제거를 통해 타우 병리적 기전이 급격하게 완화된 결과 역시 이를 뒷받침 한다. 알츠하이머병 동물 모델과 마찬가지로 다양한 파킨슨병 동물 모델 역시 존재한다. 정상 알파-시누클레인과 돌연변이 알파-시누클레인을 발현하는 동물모델은 알파-시누클레인이 잘못된 위치에 존재하며 응집됨으로 척수의 신경퇴행, 교증과 관련된 루이소체와 비슷한 구조를 형성할 수 있음을 보여준다. 그러나 파킨슨 병 환자에서 보여지는 바와 달리 알파-시누클레인 형질전환 동물모델 중 아직까지 그 어떤 것도 흑색질에서의 점진적 도파민 생성 뉴론의 상실 현상은 발견되지 않고 있다. 그러나 알파-시누클레인 형질전환 동물 모델을 통해 알파-시누클레인의 소실이 MPTP에 의해 유도되는 흑색질, 줄무늬체의 신경퇴행을 막는 반면, 파킨슨병의 열성 유전자인 DJ-1의 소실은 MPTP와 다른 산화적 스트레스 유도제와 관련된 신경퇴행을 촉진시킴을 알 수 있다. 이 연구는 알파-시누클레인과 산화적 스트레스, 그리고 특수단백질분해과정(UPS)이 파킨슨병의 발병에 있어 함께 관여하고 있음을 시사한다.
	신경퇴행(알츠하이머, 파킨슨병) 동물모델 (2)	본 강의는 알츠하이머와 파킨슨병의 다양한 동물 모델에 대한 내용을 담고 있다. 처음으로 언급한 동물 모델은 알츠하이머병의 초기 동물모델인 PDAPP쥐이다. 기억력 결핍의 특징을 보이는 이 동물모델은 후에 개발된 복잡하고 다양한 알츠하이머병 동물 모델의 근간이 된 데 그 의의가 있다. 또 다른 알츠하이머병 동물 모델인 Dutch 아밀로이드전구단백질 돌연변이 쥐 모델에서는 Abeta40 생성 촉진으로 인한 대뇌혈관벽의 Abeta 응집을 관찰할 수 있으며, 프리세닐린-1 돌연변이 쥐 모델에서는 Abeta42의 급격한 증가로 인한 실질조직의 Abeta 축적을 관찰할 수 있다. 네 번째로, Japanese 아밀로이드 전구 단백질 돌연변이 (DeltaE22) 모델은 세포 내 oligomeric Abeta가 급격한 신경퇴행을 유도할 수 있음을 보여주는 결정적인 예가 되며, Bri-Abeta40과 Bri-Abeta42 모델은 Abeta40 자체만으로는 아밀로이드 반점을 형성하는데 있어 충분 조건이 될 수 없으며, 아밀로이드 반점을 형성하는데 있어서는 Abeta42가 필요함을 보여주는 결정적인 증거가 된다. 돌연변이 아밀로이드전구단백질 발현 모델은 아밀로이드 반점이 사실상 자발적인 제거 과정 없이 적어도 6개월 이상 지속 될 수 있음을 보여주는 동시에 궁극적으로 알츠하이머병의 치료가 난제임을 뒷받침하는 증거가 된다. 돌연변이 타우 단백질 발현 모델은 일단 타우 단백질이 더 이상 발현되지 않으면, 신경퇴행과 학습기억의 장애가 더 이상 악화되지 않음을 보여주며, 돌연변이 형태의 아밀로이드전구 단백질, 프리세닐린1, 타우 단백질을 한꺼번에 발현하는 형질전환 쥐 모델은 Abeta 병리적 과정이 타우 단백질 병리적 과정에 선행되며 Abeta의 세포 내 축적으로 야기되는 이러한 Abeta 병리적 과정이 타우병증을 급격하게 유발함을 보여준다. 뿐만 아니라 Abeta 항체를 이용한 Abeta 제거를 통해 타우 병리적 기전이 급격하게 완화된 결과 역시 이를 뒷받침 한다. 알츠하이머병 동물 모델과 마찬가지로 다양한 파킨슨병 동물 모델 역시 존재한다. 정상 알파-시누클레인과 돌연변이 알파-시누클레인을 발현하는 동물모델은 알파-시누클레인이 잘못된 위치에 존재하며 응집됨으로 척수의 신경퇴행, 교증과 관련된 루이소체와 비슷한 구조를 형성할 수 있음을 보여준다. 그러나 파킨슨 병 환자에서 보여지는 바와 달리 알파-시누클레인 형질전환 동물모델 중 아직까지 그 어떤 것도 흑색질에서의 점진적 도파민 생성 뉴론의 상실 현상은 발견되지 않고 있다. 그러나 알파-시누클레인 형질전환 동물 모델을 통해 알파-시누클레인의 소실이 MPTP에 의해 유도되는 흑색질, 줄무늬체의 신경퇴행을 막는 반면, 파킨슨병의 열성 유전자인 DJ-1의 소실은 MPTP와 다른 산화적 스트레스 유도제와 관련된 신경퇴행을 촉진시킴을 알 수 있다. 이 연구는 알파-시누클레인과 산화적 스트레스, 그리고 특수단백질분해과정(UPS)이 파킨슨병의 발병에 있어 함께 관여하고 있음을 시사한다.
7.	마이토콘드리아의 세포 생존과 세포사 조절: 마이토콘드리아와 퇴행성 뇌질환과의 관계 (1)	I. 마이토콘드리아 개요 1. 마이토콘드리아의 기본적인 역할 이해. 2. 마이토콘드리아에서의 에너지 생성. 3. 새롭게 밝혀진 마이토콘드리아의 역할. II. 퇴행성 뇌질환에서의 마이토콘드리아의 기능이상 1. 마이토콘드리아 질병의 증상. 2. 마이토콘드리아 질병의 진단방법. 3. 마이토콘드리아 질병의 치료방법. III. 마이토콘드리아의 기능과 활성측정 방법 1. 마이토콘드리아 분석방법. 2. 마이토콘드리아 실험에 적정한 실험방법 찾기. IV. 마이토콘드리아에서 nuclear factor의 새로운 역할 1. 마이토콘드리아에서 nuclear factor의 역할. 2. 마이토콘드리아의 유전자발현과 게놈구조. V. 마이토콘드리아 연구에서의 Hot topic 1. 마이토콘드리아의 융합과 분열. 2. 마이토콘드리아의 융합과 분열에 관련된 분자. 3. mitophagy 에 대한 이해.
	마이토콘드리아의 세포 생존과 세포사 조절: 마이토콘드리아와 퇴행성 뇌질환과의 관계 (2)	I. 마이토콘드리아 개요 1. 마이토콘드리아의 기본적인 역할 이해. 2. 마이토콘드리아에서의 에너지 생성. 3. 새롭게 밝혀진 마이토콘드리아의 역할. II. 퇴행성 뇌질환에서의 마이토콘드리아의 기능이상 1. 마이토콘드리아 질병의 증상. 2. 마이토콘드리아 질병의 진단방법. 3. 마이토콘드리아 질병의 치료방법. III. 마이토콘드리아의 기능과 활성측정 방법 1. 마이토콘드리아 분석방법. 2. 마이토콘드리아 실험에 적정한 실험방법 찾기. IV. 마이토콘드리아에서 nuclear factor의 새로운 역할 1. 마이토콘드리아에서 nuclear factor의 역할. 2. 마이토콘드리아의 유전자발현과 게놈구조. V. 마이토콘드리아 연구에서의 Hot topic 1. 마이토콘드리아의 융합과 분열. 2. 마이토콘드리아의 융합과 분열에 관련된 분자. 3. mitophagy 에 대한 이해.
8.	근위축성 측색 경화증 (ALS)의 병인기전: 운동 신경손상 질병 (1)	I. ALS 개요 1. ALS의 어원. 2. 척수의 구조. 3. ALS의 역사. 4. ALS의 증상. 5. ALS의 원인과 발병요인. II. ALS 병인기전의 종합적 메커니즘 1. 운동신경 세포사의 메커니즘. Glutamate에 의한 흥분성 세포독성 SOD1돌연변이로 인한 소포체 스트레스 SOD1 돌연변이로 인한 proteasome 억제 SOD1 돌연변이로 인한 마이토콘드리아 손상 SOD1 돌연변이의 비정상적 분비로 인한 세포 외 독성 SOD1 돌연변이로 인한 세포 외 superoxide 생성 SOD1 돌연변이로 인한 시냅스 소낭과 정상적인 시냅스 운동에 영향 2. SOD1 과 관련된 총체적인 ALS 병인기전. 3. 퇴행성 신경질환에서 세포 외 환경적 요인으로 인한 병인기전. III. 운동신경 세포사의 세포 외 환경적 요인 메커니즘 1. ALS 질병에서 glia 세포의 생존에 대한 연구. 2. 산화적 스트레스에 의한 glia 전사 메커니즘. IV. ALS 치료방법 1. ALS 치료방법. 2. ALS의 arginine 치료방법. V. ALS 연구의 최신 동향 1. FALS에 관련된 새로운 유전자와 분자. 2. ALS 병인기전에서 TDP-43과 FUS의 기능. 3. ALS 연구의 향후 실험.
	근위축성 측색 경화증 (ALS)의 병인기전: 운동 신경손상 질병 (2)	I. ALS 개요 1. ALS의 어원. 2. 척수의 구조. 3. ALS의 역사. 4. ALS의 증상. 5. ALS의 원인과 발병요인. II. ALS 병인기전의 종합적 메커니즘 1. 운동신경 세포사의 메커니즘. Glutamate에 의한 흥분성 세포독성 SOD1돌연변이로 인한 소포체 스트레스 SOD1 돌연변이로 인한 proteasome 억제 SOD1 돌연변이로 인한 마이토콘드리아 손상 SOD1 돌연변이의 비정상적 분비로 인한 세포 외 독성 SOD1 돌연변이로 인한 세포 외 superoxide 생성 SOD1 돌연변이로 인한 시냅스 소낭과 정상적인 시냅스 운동에 영향 2. SOD1 과 관련된 총체적인 ALS 병인기전. 3. 퇴행성 신경질환에서 세포 외 환경적 요인으로 인한 병인기전. III. 운동신경 세포사의 세포 외 환경적 요인 메커니즘 1. ALS 질병에서 glia 세포의 생존에 대한 연구. 2. 산화적 스트레스에 의한 glia 전사 메커니즘. IV. ALS 치료방법 1. ALS 치료방법. 2. ALS의 arginine 치료방법. V. ALS 연구의 최신 동향 1. FALS에 관련된 새로운 유전자와 분자. 2. ALS 병인기전에서 TDP-43과 FUS의 기능. 3. ALS 연구의 향후 실험.